در گفت وگو با مدیر بخش تحقیقات و توسعه داروهای نوتركیب و واكسن مطرح شد؛
همه چیز درباره واكسن های ایرانی كرونا
به گزارش پاراسول اصفهان بر مبنای تحقیقات منتشرشده سرعت جهش در ویروس کرونا تقریباً نصف ویروس آنفلوانزا بوده که به طراحی واکسن ها کمک می نماید، اما برای پیشگیری از جهش های ویروس کرونا باید واکسیناسیون با سرعت بیشتری صورت گیرد.
دکتر زهره جهانگیری زاده، مهندس پروتئین و طراحی دارو و مدیر بخش تحقیقات و توسعه داروهای نوترکیب و واکسن در گفتگو با ایسنا، از آخرین تحقیقات و یافته ها درباره واکسن کرونا، واکسن های مجوز داده شده در ایران و همینطور ساخت واکسن کرونای ایرانی می گوید. وی همینطور در این گفتگو از زمان مناسب تا ملاحظات برای تزریق واکسن و ایمنی جمعیت می گوید که در ادامه می خوانید.
ابتدا به فرآیند ساخت واکسن در دنیا اشاره ای داشته باشید و اینکه واکسن های جهان چه خصوصیت ها و وجه تمایزی از یکدیگر دارند؟
تکنولوژی و فناوری هایی که برای تولید و توسعه واکسن های SARS-COV-۲ استفاده شده بر مبنای دو نوع فناوری است:
الف- روش کلاسیک و قدیمی که سالهای طولانی است از این روش برای تولید واکسن ضد بیمارهایی مختلف استفاده می شود و خود شامل دو دسته می شود:
دسته اول: استفاده از ویروس کامل که می تواند به صورت ویروس زنده ضعیف شده یا کشته شده باشد. واکسن غیرفعال (یا واکسن کشته شده) یک واکسن متشکل از ذرات ویروس می باشد که در آزمایشگاه کشت شده و سپس توسط روش های شیمیایی یا حرارتی، ذرات ویروس را غیرفعال می کنند تا ظرفیت تولید بیماری را از دست دهند. در مقابل، واکسن های زنده از پاتوژن هایی استفاده می نمایند که هنوز زنده هستند، ویروس را در محیط آزمایشگاهی پاساژ و کشت می دهند، اما تقریباً همیشه رقیق می شوند، یعنی تضعیف می شوند. واکسن های زنده نسبت به کشته شده، پاسخ ایمنی بهتری در بدن ایجاد می کنند، اما استفاده از این واکسن ها در افراد مبتلا به نقص دستگاه ایمنی سلولی مناسب نمی باشد.
واکسن های سرخجه، سرخک و اوریون ویروس زنده تضعیف شده اند و واکسن های فلج اطفال تزریقی و هاری به صورت کشته شده هستند.
واکسن های سینوواک، سینوفارم چین، کووکسین هند و سه واکسن ایرانی که ضد کووید۱۹ ساخته شده اند، مبتنی بر ویروس های کشته شده اند و واکسن های ایمنی هستند، اما پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی کنند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب احتیاج به تکرار واکسیناسیون است، همینطور از ادجوانت های کمکی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می شود.
دسته دوم: استفاده از یکی از اجزای ویروس مثلاً پروتئین های گل میخی بر سطح ویروس کرونا است که نقش مهمی در راه عفونت ویروس ایفا می کنند، SARS-COV-۲ از راه پروتئین های گل میخی خود به گیرنده های خود بر سلول های انسانی متصل می شود. واکسنی که توسط شرکت نواواکس ساخته شده بر مبنای نانوذرات پروتئین نوترکیب گل میخی است. همینطور واکسن همکاری مشترک انیستتو پاستور ایران و کوبا هم به صورت پروتئین نوترکیب است، اما تفاوت هایی با واکسن نواواکس دارد. در واکسن کوبا آن دمین و ناحیه پروتئین گل میخی که به گیرنده بر سطح سلول انسان متصل می شود در نظر گرفته شده است (یعنی بخشی از دمین RBD) که این دمین به توکسویید کزاز کنژوگه شده و یک واکسن دوگانه تولیدشده است، اما توکسویید کزاز سبب بیماری کزاز نمی گردد، بلکه سبب تحریک بیشتر سیستم ایمنی می شود. در مقابل، در واکسن نواواکس کل پروتئین گل میخی در نظر گرفته شده و طراحی سازه ژنی آن به صورتی است که به صورت ذرات شبه ویروس (VLP) و کروی است، همینطور فرمولاسیون و ادجوانت هایی که برای این نوع واکسن ها استفاده شده است، متفاوت می باشد.
واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب واکسن های ایمنی هستند و مناسب برای افراد صدمه پذیر و حساس اند. از این نوع واکسن ها میتوان به واکسن هپات ب اشاره نمود. اما این نوع واکسن ها پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی کنند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب احتیاج به تکرار واکسیناسیون است، همینطور از ادجوانت های کمکی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می شود. برای مثال در واکسن نواواکس از ادجوانت ماتریکس M برای تحریک بیشتر سیستم ایمنی استفاده می شود.
ب- فناوری های جدیدی که آنها هم به دودسته تقسیم می شوند:
دسته اول: استفاده از DNA یا RNA: در تولید واکس های فایزر-بایونتک و مدرنا از RNA پروتئین گل میخی ویروس کرونا استفاده شده است. در این حالت به جای تزریق پروتئین ویروسی مثل واکسن نوواکس و کوبا، فرد مواد ژنتیکی (mRNA) را دریافت می کند که این مواد ژنتیکی، پروتئین گل میخی ویروسی را کددار کرده و وقتی که این دستورالعمل های ژنتیکی به قسمت فوقانی و بالایی بازوها تزریق می شود، سلول های عضلانی با ترجمه این کدها، پروتئین های ویروسی را مستقیماً در بدن ایجاد می کنند. نزدیک به یک دهه است که واکسن های مبتنی بر این پلت فرم در بیماری های ویروسی دیگر مانند آنفلوانزا، هپاتیت C، ایدز و ابولا مورد تحقیق و بررسی است، همینطور محققین از این تکنولوژی برای درمان سرطان در حال تحقیق و پژوهش هستند.
دسته دوم: وارد کردن قسمتی از ژنوم ویروس کرونا (بخشی که حاوی توالی ژن های در ارتباط با پروتئین گل میخی است) به داخل بدن انسان از راه اضافه کردن آن به ژنوم یک ویروس دیگر (به عنوان حامل) که برای ما بیماری زا نیست، به این نوع واکسن ها حامل های ویروسی گفته می شود. واکسن شرکت هایی مانند آسترازِنِکا، جانسون و جانسون و اسپوتنیک روسیه از این تکنولوژی برای تولید واکسن بهره برده اند.
برای مثال پژوهشگران دانشگاه آکسفورد دستورالعمل ژنتیکی ساخت پروتئین گل میخی را به ویروس سرماخوردگی شامپانزه منتقل کرده اند؛ بدین سان سیستم ایمنی، ویروس دست کاری شده را شبیه ویروس کرونا می بیند و می تواند یاد بگیرد چگونه با آن مبارزه کند. همینطور از نظر ژنتیکی، آدنویروس را تغییر داده اند و مواد ژنتیکی بیماری زایی ندارند و تکثیر نمی شوند، بعنوان یک عارضه، منجر به بیماری نمی شوند، همینطور ماده ژنتیکی آدنوویروس ها وارد ژنوم بدن ما نمی گردد و جای نگرانی وجود ندارد.
در دو دهه اخیر بیشتر از ۲۵۰ پژوهش در ارتباط با این فناوری وجود داشته و واکسن ابولا که در بازار موجود است بر طبق این فناوری تولیدشده است.
ایران به کدام یک از واکسن ها مجوز اضطراری داده است، در مورد این واکسن ها توضیحات بیشتری دهید؟
کلیه واکسن های کرونا که تابحال در کشورهای مختلف دنیا در حال تزریق هستند، مجوز استفاده اضطراری گرفته اند و در کنار آن همچنان در حال ادامه آزمایش ها بالینی هستند.
ایران به چهار واکسن اسپوتنیک وی، کووکسین، سینوفارم و اکسفورد مجوز اضطراری داده که البته واکسن اکسفورد هنوز وارد کشور نشده است.
واکسن اسپوتنیک وی در خیلی از کشورها استفاده شده است، همینطور از اتحادیه اروپا هم درخواست مجوز شده است. این واکسن همان گونه که اشاره شد جز واکسن های حامل ویروسی است که از آدنوویروس ها برای حمل بخش های از ژن ویروس کرونا یا همان پروتئین گل میخی استفاده می شود. تزریق این واکسن در دو نوبت است که در تزریق بار نخست و دوم آن از دو آدنوویروس مختلف استفاده می شود. به این ترتیب، توانایی سیستم دفاعی انسان در مقابل ویروس کرونا افزایش می یابد. اطلاعاتی که بعد از انجام آزمایش های بالینی منتشر گردید نشان داد که این واکسن بیش ۹۱.۶ درصد در مقابله با ویروس کرونا مؤثر است، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی ایجاد می کند، همینطور این واکسن عوارض جدی به دنبال نداشت.
واکسن سینوفارم به صورت واکسن ویروس غیرفعال شده است که باید دو نوبت تجویز شود. نتایج فاز سوم این واکسن هنوز منتشر نشده، اما بر اساس گزارش ها کارایی این واکسن ۷۹ تا ۸۶ درصد است، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی بوجود می آورد و تا کنون در حدود ۲۰ کشور تزریق شده است.
واکسن کووکسین ساخت موسسه باهارات بیوتک کشور هندوستان است که باید دو نوبت تجویز شود. این واکسن بر پایه ویروس غیرفعال شده است و نتایج اولیه فاز سوم آن گزارش شد که قابل قبول بود. بر اساس گزارش ها این واکسن حدود ۸۱ درصد اثربخشی داشته، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی ایجاد می کند، این واکسن در استان های مختلف کشور هند تزریق شده است و نخست وزیر هند هم این واکسن را تزریق کرد.
واکسن آکسفورد که بر پایه حامل ویروسی تولیدشده است. این واکسن در چندین کشور تائید شده و جزو سهمیه کوواکس ایران هم است. واکسن آکسفورد در کشورهای انگلیس، هند، کره جنوبی و روسیه تولید می شود و ایران واکسن ساخت روسیه و کره جنوبی را تائید کرده است. این واکسن در دو نوبت به فاصله ۱۲ هفته تزریق می شود، اثربخشی این واکسن پس از تزریق دو دوز استاندارد ۷۰ درصد است، اما اثربخشی این واکسن با عنایت به نیم دوز و یک دوز استاندارد ۹۰ درصد گزارش شده است. همینطور اگر فاصله بین دو دوز کمتر از ۵ هفته باشد، اثربخشی ۵۵ درصد گزارش شده و هنگامی که ۱۲ هفته باشد این اثربخشی بالای ۸۰ درصد گزارش شده است.
از تحقیقات در زمینهٔ ساخت واکسن های ایرانی بگویید. با عنایت به پیشینه علمی ایران تا چه اندازه میتوان به تولید واکسن ایرانی امیدوار بود؟
پاندمی کرونا سبب شد که ساخت واکسن برای این ویروس در دنیا رکورد جدیدی ثبت کند، به صورتی که باگذشت یک سال از شیوع این ویروس، چندی است ساخت و تولید واکسن کرونا در کشورهای مختلف و همینطور کشور ما شروع شده است. پژوهشگران ایرانی بیشتر بر روی واکسن های مبتنی بر ویروس غیرفعال شده و همینطور پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، به صورتی که موسسه های برکت، کیاژن و وزارت دفاع پلتفرمی که برای تولید واکسن کرونا آغاز کردند بر پایه ویروس غیرفعال شده است و موسسه برکت وارد فاز دوم کارآزمایی بالینی شده است. فاز سوم کار آزمایی بالینی مرحله بسیار مهمی است، چونکه تعداد افراد بیشتری در این مرحله شرکت می کنند و میتوان تاثیر واکسن را بر قومیت ها، نژادها و افراد مختلف آزمایش کرد. لازم به ذکر است که هیچ واکسنی بدون گذراندن موفقیت آمیز هر سه مرحله کارآزمایی بالینی نمی تواند مورد تائید باشد. واکسن هایی که در جهان به مردم تزریق می شود هم باآنکه در فاز سوم کارآزمایی بالینی قرار دارند، اما نتایج اولیه ای از فاز سوم مطالعه خود عرضه دادند.
همچنین چندین موسسه و شرکت در ایران بر روی واکسن های مبتنی بر پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، اما تا تولید انبوه این واکسن های ایرانی باید برای افراد گروه پرخطر و حساس واکسن خریداری شود و سرعت واکسیناسیون افزایش یابد.
در مورد پیشینه تولید واکسن در ایران طی سالهای اخیر بیشتر توضیح دهید؟
واکسن های هاری و فلج اطفال خوراکی تولید ایران بر پایه ویروس غیرفعال شده هستند. این نوع واکسن ها در سه مرحله تولید می شوند:
۱) تولید بذر اولیه ویروس
۲) غیرفعال سازی ویروس
۳) خالص سازی واکسن.
واکسن های بر مبنای پروتئین نوترکیب تولیدشده در ایران مانند واکسن هپاتیت B است. در این نوع واکسن ها تنها بخشی از ویروس در نظر گرفته می شود، تولید این نوع واکسن ها در دو مرحله upstream و downstream انجام می شود. در مرحله upstream ژن مورد نظر در یک وکتور وارد و یک کانستراکت ژنی طراحی می شود، سپس به یک سلول میزبان انتقال داده می شود تا پروتئین مورد نظر در سلول میزبان بیان شود. در ادامه در مرحله downstream پروتئین بیان شده در سلول میزبان توسط روش های مختلف کروماتوگرافی تخلیص و سپس فرمولاسیون می شود.
چه موانع و مشکلاتی در راه پژوهش و تحقیق واکسن ها وجود دارد؟
نکته ای که وجود دارد این است که کار کردن در مراکز تحقیقاتی و آزمایشگاه ها، بسته به نوع فعالیت، ماهیت نمونه های تحت آزمایش (مثلاً ویروس و یا باکتری مورد آزمایش) می تواند کارکنان آزمایشگاه را با خطرات مختلفی مواجه سازد. ازاین رو آزمایشگاه ها با عنایت به ساختار، نحوه طراحی، امکانات و تجهیزات و نوع نمونه های مورد آزمایش، در سطوح مختلف ایمنی زیستی تقسیم بندی می شوند (BSL-۴، BSL-۳، BSL-۲، BSL-۱)، تا همه کارکنان بتوانند تحت آن شرایط با حداکثر ایمنی ممکن به کار خود ادامه دهند. برای مثال هنگام انجام روش های تشخیصی معمول و یا کار با نمونه های آزمایشگاهی HIV یا ویروس هرپس سیمپلکس احتیاج به سطح ایمنی BSL-۲ است. اما تحقیقات بر روی عوامل بیماری زایی که از راه تنفس سبب بیماری های کشنده در انسان شده مانند ویروس SARS-COV-۲ الزامات آزمایشگاه ها با ایمنی زیستی سطح ۳ (BSL-۳) نیاز است که این خود به تجهیزات و امکانات خاص نیاز داشت و فراهم آوردن این تجهیزات یک چالش اولیه برای تولید این نوع واکسن ها در مرحله کشت ویروس بود.
اما تولید واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب احتیاج به سطح ایمنی سطح ۳ ندارد، بلکه احتیاج به سطح ایمنی ۲ دارد. هرچند که تولید این نوع واکسن ها هزینه بر است، اما ایران زیرساخت های تولید این نوع داروها و واکسن های پروتئین نوترکیب را دارد. برای مثال اینترفرون بتا _۱ آ زیرجلدی با نام تجاری رسیژن که برای درمان فرم های عود کننده بیماری ام اس استفاده می شود، علاوه بر این در درمان بیماران مبتلا به کووید۱۹ هم مورد استفاده قرار می گیرد، یک پروتئین نوترکیب است که توسط این پلت فرم ساخته شده است.
چه ملاحظاتی برای تزریق واکسن ها وجود دارد؟ به مهم ترین آنها اشاره کنید؟
اگر فردی سابقه آلرژی شدید یا شوک آنافیلاکسی داشته باشد یا به اجزای تشکیل دهنده واکسن ها آلرژی داشته باشد، نباید واکسن کرونا را دریافت کند. اما آلرژی های فصلی و آلرژی به حیوان خانگی، گرده گل، مواد غذایی، لاتکس و... مشکلی برای تزریق واکسن ایجاد نمی نماید. بهتر است فرد دو هفته پیش از تزریق واکسن، واکسن دیگری دریافت نکرده باشد.
اگر فردی با دریافت دوز اول گرفتار شوک آنافیلاکسی، تب بالای ۴۰درجه و تشنج شد، از دریافت دوز دوم واکسن باید خودداری کند.
همچنین اگر فرد در زمان تزریق واکسیناسیون تب داشته باشد، تزریق انجام نمی گیرد و واکسیناسیون پس از نرمال شدن تب انجام می گیرد.
در بیمارانی که داروهای ساپرسور و سرکوب گر سیستم ایمنی استفاده می نمایند (در سرطان و بیماری های خاص) و یا در بیماران با نقص سیستم ایمنی امکان دارد با تزریق واکسن ایمنی کافی ایجاد نگردد، ازاین رو با نظر پزشک متخصص خود واکسیناسیون بگونه ای برنامه ریزی شود که داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی ۲ تا ۴ هفته پیش از تزریق و ۲ تا ۴ هفته پس از تزریق به تعویق بیفتد، البته با نظر پزشک درصورتی که شرایط بیمار اجازه دهد. افرادی که داروی ریتوکسیمب مصرف می کنند با عنایت به نظر پزشک متخصص خود این دارو را چهار هفته قطع کنند چونکه این دارو به سلول های B متصل می شود.
افرادی هم که به کرونا مبتلا شده اند هم می توانند واکسن کرونا را دریافت نمایند، حتی در مطالعات نشان داده شده که دریافت یک دوز واکسن در این افراد می تواند ایمنی مناسب را ایجاد نماید. بهترین زمان تزریق واکسن در این افراد سه ماه پس از مبتلا شدن است، اما اگر کمتر از این زمان واکسن در دسترس داشتند، درصورتی که چهار هفته از بیماری آنها گذشته و هیچ علائمی ندارند می توانند با نظر پزشک خود واکسن را دریافت نمایند.
جهش های ویروس کرونا چقدر می توانند خطرناک باشند و سبب کاهش کارایی واکسن ها شوند؟
ماده ژنتیکی ویروس کرونا RNA است که حدود سی هزا نوکلئوتید یا رمزهای ژنتیکی دارد و هنگامی که ماده ژنتیکی این ویروس در بدن ایجاد می شود می تواند این رمزهای ژنتیکی گرفتار تغییر شوند که اصطلاحاً جهش خوانده می شود. جهش ها جز عملکرد ویروس هستند و همیشه به خودی خود بد نیستند و حتی می توانند سبب ضعیف تر شدن ویروس شوند. مساله ای که در جهش مهم می باشد این است که در کدام ناحیه ژنتیکی ویروس رخ دهد، در ژنوم ۳۰۰۰۰ نوکلئوتیدی ویروس کرونا؛ ۶۰۰۰ هزار نوکلئوتید آن از لحاظ تنوع ژنتیکی برای ما اهمیتی ندارد، اما جهش در ناحیه ژنتیکی پروتئین گل میخی از اهمیت بالایی برخوردار می باشد. همینطور هرچه ویروس با سرعت بیشتری جهش یابد رفتار آن با سرعت بیشتری تغییر می کند. ویروس کرونا دارای یک ژنوم تقریباً بسیار بزرگ است و تقریباً سه برابر بیشتر از نوکلئوتیدهای موجود در ویروس آنفلوانزا و ایدز است و همینطور ویروس کرونا مکانیسم تصحیح تکثیر دارد (مکانیسم proofreading: یعنی مکانیسمی دارند که در صورت اشتباه در تکثیر، آن اشتباه تصحیح می شود)، ازاین رو ویروس SARS-COV-۲ با سرعت خیلی کمتری گرفتار جهش می شوند. برای مثال ویروس آنفلوانزا با چنان سرعتی جهش می یابد که باید هر سال واکسن آن اصلاح گردد، اما سرعت جهش در ویروس کرونا تقریباً نصف بوده و این مساله در طراحی واکسن ها کمک می نماید.
جهش هایی که اخیراً سبب نگرانی هایی شده جهش های انگلیسی، آفریقای جنوبی و برزیلی بوده است که البته شواهدی علمی و دقیق از افزایش شدت بیماری در این سه جهش وجود نداشته و همینطور هنوز واکسن ها بر این جهش ها کارایی لازم را دارند، و تنها در جهش آفریقای جنوبی احتمال کاهش اثربخشی واکسن وجود دارد.
همان طور که اشاره شد واکسن ها بر پایه ویروس کامل یا بخشی از ویروس یا همان پروتئین گل میخی است، این پروتئین قسمت های مختلفی دارد و دیده شده که در جهش ها تنها قسمت های بسیار کوچکی از آن تغییر می کند، یعنی امکان دارد بعضی از آنتی بادی ها اتصال خوبی ایجاد نکنند، اما آنتی بادی های بسیاری هستند که به قسمت های مختلف پروتئین گل میخی متصل شده و سبب ایمنی می شود. همینطور پاسخ ایمنی فقط ایمنی آنتی بادی ها نیست و باید به ایمنی سلولی هم توجه کرد.
اما در هر صورت به جهت اینکه جلوی جهش های ویروس کرونا گرفته شود باید واکسیناسیون با سرعت بیشتری انجام پذیرد.
آیا تزریق واکسن سبب ناقل شدن افراد شده و مواد تشکیل دهنده واکسن برای دیگران خطری محسوب می شود؟
افرادی که واکسن کرونا را دریافت می کنند به علت واکسیناسیون ناقل نمی شوند، حتی اگر آن واکسن بر مبنای ویروس کامل باشد، باز به علت تزریق واکسن ناقل ویروس نمی شوند، چونکه این ویروس و سبب عفونت زایی و سرایت به دیگران نمی گردد.
دلیل ماسک زدن افراد پس از تزریق واکسن چیست؟
فرد دریافت کننده واکسن در صورت تماس با فرد بیمار یا فرد ناقل کرونا امکان دارد ناقل ویروس برای افراد دیگر شود، چونکه کارایی این واکسن ها صد در صد نیست. واکسن ها صد در صد از موارد شدید و مرگ ومیر جلوگیری می کند، اما امکان دارد فرد دریافت کننده واکسن در صورت تماس با بیمار کرونایی به یک بیماری خفیف مبتلا شود. همینطور هنوز شواهد علمی دقیقی وجود ندارد که واکسن ها علاوه بر اینکه از بیمار شدن جلوگیری می کنند می توانند از ناقل شدن افراد هم جلوگیری نمایند. هرچند تحقیقات امیدوارکننده ای در اسپانیا گزارش شد که واکسن ها توانسته اند از ناقل شدن افراد هم جلوگیری نمایند. اما در مقابل، تحقیقاتی که بر روی موش آزمایشگاهی انجام شد، نشان داد که آنتی بادی ایجادشده از ابتلای کرونا یا تزریق واکسن توانسته از تکثیر ویروس در ریه جلوگیری کند، اما هنوز ویروس در بینی توانایی تکثیر داشت. ازاین رو تا تکمیل شدن تحقیقات سفارش می شود تا زمانی که ۷۰ درصد مردم واکسینه نشدند همچنان افراد واکسینه شده ماسک بزنند.
آیا زنان آبستن و شیرده هم می توانند واکسن کرونا را دریافت کنند؟
درست است که زنان آبستن و شیرده در تحقیقات واکسن شرکت داده نشدند اما با این وجود مرکز مدیریت و پیشگیری بیماری یا CDC سفارش می کند این افراد به خصوص اگر جز گروه های پرخطر یا کادر درمان هستند، مبادرت به تزریق واکسن کنند، چون هیچ اطلاعاتی از خطر واکسن ها بر زنان آبستن وجود ندارد.
این مطلب را می پسندید؟
(0)
(0)
تازه ترین مطالب مرتبط
نظرات بینندگان در مورد این مطلب